Nuovo trattamento in monoterapia prodotto da Roche
Il farmaco Alectinib per il trattamento del tumore al polmone è stato approvato dalla Commissione Europea. Il farmaco, prodotto da Roche, è stato approvato per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivi precedentemente trattati con Crizotinib (attuale terapia standard).
«Si stima che ogni anno 75.000 persone in tutto il mondo ricevano una diagnosi di NSCLC ALK-positivo», afferma Sandra Horning, MD, Chief Medical Officer e head of Global Product Development. «Lo sviluppo di resistenza entro l’anno di trattamento all’attuale standard di cura evidenzia la necessità di terapie alternative. L’approvazione di oggi fornisce una nuova e importante opzione terapeutica per le persone che in Europa soffrono di questa malattia devastante».
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La maggior parte dei pazienti con NSCLC ALK-positivo sviluppa una resistenza all’attuale standard di cura entro un anno di un anno di trattamento e, il 60% circa, sviluppa metastasi nel sistema nervoso centrale (SNC). La capacità di Alectinib di penetrare la barriera ematoencefalica lo rende efficace anche sulle metastasi cerebrali.
L’approvazione condizionata EMA, si basa sui risultati di due studi registrativi di fase II (NP28673 e NP28761), che hanno mostrato una riduzione delle dimensioni del tumore del 52,2% (IC al 95%: 39,7%-64,6%) nei pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato trattati con Alectinib, la cui malattia è progredita dopo il trattamento con Crizotinib (tasso di risposta globale, ORR).
I due studi hanno mostrato che Alectinib ha portato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) fino a 8,9 mesi (IC al 95%: 5,6-12,8). Inoltre, un’analisi dei dati aggregati sempre dei due studi, ha dimostrato che Alectinib ha ridotto le dimensioni delle lesioni misurabili del SNC nel 64% dei pazienti (IC al 95%: 49,2%-77,1%). Il 22% (n=29) dei pazienti, inoltre, ha ottenuto una risposta completa sia nei confronti delle lesioni del SNC misurabili e non misurabili.
L’approvazione condizionata viene concessa a un farmaco che sia in grado di rispondere a «un’esigenza medica insoddisfatta», ovvero laddove il beneficio di avere subito disponibile una nuova opzione terapeutica, superi di gran lunga il rischio di dati meno esaustivi rispetto a quelli normalmente richiesti. Ai sensi delle disposizioni previste dall’approvazione condizionata, Roche dovrà fornire ulteriori dati sull’impiego di Alectinib in prima linea in pazienti con NSCLC ALK-positivo mai trattati con inibitori di ALK. Questi dati, saranno disponibili grazie allo studio di fase III (ALEX), attualmente in corso, che confronta Alectinib e Crizotinib, e saranno resi noti nella prima metà del 2017.
Alectinib è già approvato in otto Paesi per il trattamento del NSCLC ALK-positivo per i pazienti che siano andati incontro a progressione durante il trattamento con Crizotinib o intolleranti a questo farmaco. In Giappone è approvato per i pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato, recidivato o non asportato completamente mediante chirurgia (non resecabile).
In occasione dello scorso congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), sono stati presentati i risultati dello studio di Fase III J-ALEX, che ha confrontato Alectinib con Crizotinib, in prima linea, in pazienti giapponesi. I dati presentati, hanno dimostrato che Alectinib ha ridotto il rischio di un peggioramento della malattia o di morte (PFS) del 66% (hazard ratio [HR] = 0,34; IC al 99%: 0,17-0,70; p < 0,0001) rispetto a Crizotinib in questa specifica forma di tumore del polmone.
Con 1,59 milioni di decessi ogni anno in tutto il mondo, i tumori polmonari maligni sono la prima causa di morte in oncologica. L’NSCLC è la forma più comune di tumore del polmone e rappresenta l’85% circa dei casi di carcinoma polmonare. L’NSCLC ALK-positivo si manifesta indicativamente nel 5% dei pazienti affetti da NSCLC avanzato, il che si traduce in circa 75.000 persone a cui viene diagnosticata la malattia ogni anno. Viene quasi sempre riscontrato nei soggetti che presentano una forma specifica di NSCLC chiamata adenocarcinoma ed è più comune in coloro che hanno un passato da “fumatori leggeri” o nessuna storia di tabagismo.
Lo studio NP286732
NP28673 è uno studio globale di fase I/II, a braccio singolo, in aperto, multicentrico, volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di Alectinib in 138 soggetti affetti da NSCLC ALK-positivo la cui malattia è progredita durante la terapia con Crizotinib.
Secondo la valutazione condotta da un comitato di revisione indipendente, lo studio ha fatto rilevare un ORR del 50,8% (IC al 95%: 41,6%-60,0%), misurato in base ai criteri RECIST.Alectinib ha dimostrato un profilo di sicurezza in linea con quello osservato negli studi precedenti.
Un’ulteriore valutazione degli sperimentatori, ha dimostrato una riduzione della dimensione dei tumori nel 51,4% dei pazienti trattati con Alectinib (IC al 95%: 42,8%-60,0%).
In aggiunta, i pazienti il cui tumore si è ridotto di dimensione grazie ad Alectinib, hanno continuato a rispondere alla terapia per un tempo mediano di 15,2 mesi (IC al 95%: 11,2-24,9) (durata della risposta, DOR).
La PFS mediana nei pazienti trattati con Alectinib è stata di 8,9 mesi. I seguenti eventi sono stati riferiti nel ≥ 2% dei pazienti: dispnea (4%); anemia (3%); affaticamento, aumento dell’INR, embolia polmonare e iperbilirubinemia (ciascuno 2%).
Lo studio NP287613
NP28761 è uno studio nord americano di fase I/II, a braccio singolo, in aperto, multicentrico, volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di Alectinib in 87 pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo la cui malattia è progredita durante la terapia con Crizotinib.
Secondo la valutazione condotta da un comitato di revisione indipendente, lo studio ha fatto rilevare un ORR del 52,2% (IC al 95%: 39,7%-64,6%), misurato in base ai criteri RECIST.
Una valutazione degli sperimentatori ha evidenziato una riduzione delle dimensioni dei tumori nel 52,9% dei pazienti trattati con Alectinib (IC al 95%: 41,9%-63,7%).
In aggiunta, i pazienti il cui tumore si è ridotto di dimensione grazie ad Alectinib, hanno continuato a rispondere alla terapia per un tempo mediano di 14,9 mesi (IC al 95%: 6,9-non stabilito) (DOR).
La PFS mediana nei pazienti trattati con Alectinib è stata di 8,0 mesi (IC al 95%: 6,3-12,6).
Alectinib ha dimostrato un profilo di sicurezza in linea con quello osservato negli studi precedenti.
Gli eventi avversi più comuni di grado 3 o superiore (che hanno interessato almeno il 2% dei pazienti) sono stati: aumento degli enzimi muscolari (aumento dei livelli della creatinfosfochinasi nel sangue; 8%); aumento degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi; 6%, e aspartato aminotransferasi; 5%); respiro affannoso (dispnea; 3%); aumento dei livelli dei trigliceridi (ipertrigliceridemia); riduzione del livello di potassio (ipokaliemia); bassi livelli di fosfato nel sangue (ipofosfatemia; 3%); prolungamento del tempo di coagulazione parziale del sangue (tromboplastina; 2%).
Alectinib
Alectinib (RG7853/AF-802/RO5424802/CH5424802) è un farmaco orale in fase di sviluppo ideato da Chugai Kamakura Research Laboratories, per i pazienti affetti da NSCLC i cui tumori vengono definiti ALK-positivi. L’NSCLC ALK-positivo si sviluppa spesso nei soggetti più giovani che hanno un passato da “fumatori leggeri” o nessuna storia di tabagismo. Viene quasi sempre riscontrato in coloro che presentano una forma specifica di NSCLC chiamata adenocarcinoma. Alectinib è attualmente approvato negli Stati Uniti, in Kuwait, Israele, Hong Kong, Canada, Corea del Sud, Svizzera e India per il trattamento dei pazienti con NSCLC ALK-positivo avanzato (metastatico) che siano andati incontro a progressione dopo la terapia con Crizotinib o intolleranti a questo farmaco, e in Giappone per i pazienti con NSCLC ALK-positivo.
In un’analisi dei dati aggregati relativi agli endpoint degli studi NP28673 e NP28761, Alectinib si è dimostrato attivo nelle metastasi cerebrali, questo sta ad indicare la possibilità che il farmaco riesca a penetrare la barriera ematoencefalica. Il cervello, infatti, è protetto da una rete di cellule strettamente giunte tra loro che rivestono le pareti interne dei vasi sanguigni presenti nel cervello e nel midollo spinale.
Per impedire alle molecole di agire sul cervello, la barriera ematoencefalica mette in atto una serie di espedienti, tra cui l’espulsione attiva delle stesse attraverso un processo noto come “efflusso attivo”. Il sistema di efflusso attivo non riconosce Alectinib, il quale può quindi attraversare liberamente il tessuto cerebrale.
Lo studio globale di fase III ALEX prevede l’utilizzo di un test sviluppato da Roche Diagnostics. Alectinib è commercializzato in Giappone da Chugai Pharmaceutical, membro del Gruppo Roche.
Afatinib efficace per il cancro del polmone
Maggiore efficacia rispetto a gefitinib
Sono disponibili nuovi dati riguardo all’efficacia del farmaco Afatinib per il trattamento del tumore del polmone.
Afatinib, sviluppato da Boehringer Ingelheim, ha dimostrato superiorità rispetto a gefitinib, terapia di prima generazione, in termini di sopravvivenza libera da progressione di malattia e tempo intercorso sino al fallimento terapeutico in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato o metastatico, con mutazioni comuni di EGFR (Del19 o L858R), in prima linea di trattamento.
Lo studio di Fase IIb ha raggiunto due endpoint co-primari: sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) secondo revisione indipendente, e tempo intercorso sino al fallimento terapeutico (definito come l’intervallo di tempo intercorso dall’inizio della terapia fino alla sua interruzione per qualsiasi motivo). I risultati dello studio LUX-Lung 7 verranno presentati presentati oggi in occasione del 14esimo Congresso Annuale del British Thoracic Oncology Group (BTOG) in corso a Dublino. I risultati relativi alla sopravvivenza globale (OS), terzo endpoint co-primario, non sono ancora maturi e verranno presentati in futuro.
I risultati dello studio LUX-Lung 7 dimostrano che afatinib ha ridotto in modo significativo il rischio di progressione di malattia del 27% rispetto a gefitinib. Il miglioramento in termini di PFS risulta più marcato nel corso del tempo, con una percentuale significativamente maggiore di pazienti vivi e liberi da progressione a 18 mesi (27% versus 15%) e 24 mesi (18% versus 8%), dimostrando quindi un maggior beneficio nel lungo termine del trattamento con afatinib rispetto a gefitinib.
Oltre al superiore beneficio in PFS, i pazienti nel braccio con afatinib hanno avuto una permanenza in trattamento significativamente maggiore e quindi un rischio di fallimento terapeutico ridotto del 27% rispetto a gefitinib. Un numero significativamente superiore di pazienti ha avuto una risposta obiettiva (riduzione clinicamente significativa delle dimensioni del tumore) con afatinib rispetto a gefitinib (70% versus 56%), con durata mediana della risposta rispettivamente di 10,1 mesi e 8,4 mesi. Il miglioramento della PFS riscontrato con afatinib è stato consistente nella maggior parte dei sottogruppi predefiniti, tra cui sesso, età, razza e tipo di mutazione di EGFR.
Il principal investigator dello studio LUX-Lung 7, il Prof. Keunchil Park, Direttore dell’InnovativeCancer Medicine Institute (ICMI) del Samsung Medical Center, Facoltà di Medicina dell’Università Sungkyunkwan di Seoul, ha così commentato: “LUX-Lung 7 è il primo studio internazionale a confrontare direttamente due target therapy anti-EGFR nel trattamento di prima linea, e i suoi risultati dimostrano i benefici dell’inibitore di seconda generazione afatinib rispetto alla terapia di prima generazione gefitinib.Questi risultati offrono un importante orientamento nella scelta della terapia di prima linea per pazienti con tumore polmonare positivo per mutazioni di EGFR”.
Gli eventi avversi osservati nello studio LUX-Lung 7 sono stati consistenti con i profili di sicurezza noti dei due farmaci.
Il trattamento in entrambi i bracci è risultato generalmente tollerabile, con una bassa percentuale di interruzione pari al 6,3%, sia con afatinib sia con gefitinib. La frequenza complessiva di eventi avversi gravi è stata simile per entrambe le terapie (afatinib: 44,4%; gefitinib: 37,1%); gli eventi avversi più comuni di grado ≥3 sono stati: con afatinib, diarrea (12,5%) e rash/acne (9,4%); con gefitinib, aumento di aspartato-aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) (8,8%) e rash/acne (3,1%). Interstiziopatia polmonare farmaco-correlata è stata riportata in quattro pazienti in terapia con gefitinib e in nessun paziente in terapia con afatinib.
“LUX-Lung 7 è il secondo studio positivo che ha confrontato direttamente afatinib con un inibitore delle tirosin-chinasi (TKI) di EGFR di prima generazione nel carcinoma polmonare, dimostrando che le terapie anti-EGFR di prima e seconda generazione non sono uguali”, ha dichiarato il Dottor Mehdi Shahidi, Medical Head, Solid Tumor Oncology di Boehringer Ingelheim. “E’ interessante che la differenza in termini di PFS osservata nello studio LUX-Lung 7 risulti più marcata con il passare del tempo e più che raddoppiata a 24 mesi con afatinib”.
Lo studio LUX-Lung 7
LUX-Lung 7 è il primo studio globale ad aver confrontato direttamente due target therapy anti-EGFR, afatinib e gefitinib, rispettivamente di seconda e prima generazione, in pazienti con NSCLC positivo per mutazioni di EGFR e naïve a un precedente trattamento per la malattia metastatica. Questo studio di Fase IIb ha arruolato 319 pazienti con NSCLC di stadio avanzato o metastatico con mutazioni comuni di EGFR (Del19 o L858R). Gli endpoint co-primari dello studio sono stati: PFS secondo revisione indipendente, tempo intercorso sino al fallimento della terapia e OS. Gli endpoint secondari comprendono: percentuale di risposte obiettive, percentuale di controllo della malattia, riduzione della massa tumorale, Patient Reported Outcome (PRO) e profilo di tollerabilità.